例如，HLA位点的纯合性导致抗原呈递的多样性降低，其与接受ICB治疗的癌症患者较低的生存率相关 （Chowell et al., 2018）。 多项研究已表明，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）激活突变与肿瘤细胞PD-L1表达水平升高相关，进而在胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中导致免疫逃逸（Crane et al.，2009）。 由于磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）缺失导致的PI3K激活与黑色素瘤对PD-1抗体的较差应答相关，其可通过抑制PI3Kβ来逆转。 PTEN缺失降低了肿瘤中CD8+T细胞的数量和细胞毒性，也促进了对T细胞诱导的肿瘤凋亡的抵抗（Peng et al., 2016）。 虽然在临床试验中观察到PD-1抑制剂毒性低于CTLA-4的，但其发生率高于临床前模型预测的结果（Hirano et al., 2005）。 迄今为止，这些抗体已被批准用于治疗不同的肿瘤（表 1），同时还有更多抗体正在试验中。
免疫疗法则刺激这些免疫细胞，增强活力来对抗癌细胞，也能够产生一定的效果。 4.1、但益仪（Yervoy）存在的问题很大，ct la-4刹车对人体免疫系统的正常功能很重要，如果破坏掉，人会患上严重的自身免疫疾病。 即免疫系统被重启，癌细胞确实被追杀，但大量正常的人体细胞同时也被误伤了，这会产生严重的副作用，也大大限制益仪这种药物应用的范围。
癌症免疫疗法: 免疫疗法：定义、作用机制及当前的研究（至2019年7月）
在北美之外，这一重要遗留资源仍以 MSD 手册的形式继续提供。 由某些白细胞产生的白介素 2 可有助于治疗肾细胞癌和转移性黑色素瘤。 的细胞群严格符合经典免疫记忆特征：不依赖于抗原长期存活；再次遇到抗原，迅速大幅扩增，并分化为功能性的效应细胞；提供长期的免疫保护。 一篇2010年的医学期刊文献报告，几名黑色素瘤患者死于Yervoy带来的副作用。 根据查新研究发现，当前黄波团队针对载药囊泡的基础和临床研究，已成为全球学术成果最多、综合影响因子最高的团队之一。
可改变肠道微生物的因素可能间接影响全身免疫功能和抗肿瘤免疫反应。 高纤维饮食及锻炼与肠道微生物群多样性的增加及短链脂肪酸 （SCFAs） 的富集有关，两者都与患者接受ICB治疗后生存期改善相关 （Barton et al., 2018; McQuade et al., 癌症免疫疗法 2019, 2020）。 通过粪便微生物移植、抗生素和/或益生菌或饮食变化调节接受ICB疗法患者的肠道微生物的临床前试验正在进行 （McQuade et al., 2019, 2020）。 在过去的五六年里，免疫疗法是癌症研究最炙手可热的领域之一，它不仅从根本上改变了很多患者治疗疾病的方法，还在今后的癌症研究扮演更为广泛的角色奠定了基础。
癌症免疫疗法: 肿瘤免疫细胞治疗与细胞保健
免疫療法是訓練人體自己的免疫系統攻擊癌細胞，當癌細胞突變、變得與正常細胞不同，反而更容易被免疫系統偵測辨識，達到徹底殲滅癌細胞的目標。 癌症 或稱作惡性腫瘤（Malignant tumor），源自身體某個部位開始有細胞不正常的增生。 腫瘤形成之後，可能從原本部位向周圍組織擴張，藉由淋巴和血管，轉移到身體的其他部位。
在我们谈起CAR-T时，除了其惊人的疗效之外，不可避免地要谈到安全性问题。 不可否认，CAR-T已经在血液肿瘤中取得了十分显著的成绩，但与此同时CAR-T细胞疗法的安全性问题仍然是临床未解难题和挑战，尤其是CAR-T导致的CRS一直被视为CAR-T细胞治疗最大的阻碍。 因13年前有过乳腺癌病史，加上这次只用抗癌剂的话，患者比较担心其治疗效果，因此在2015年8月开始并用抗癌剂治疗和高度活性化NK细胞疗法。
癌症免疫疗法: 癌症免疫疗法“新CP”！PD-1联合IL-2，可打破肿瘤免疫抵抗
这些药物作用于免疫T细胞，这种白细胞经常被描述为免疫系统的士兵。 T细胞非常凶猛，因此它们有内置的“刹车”——就是所谓检查点——以便在必要时关闭它们，以免它们攻击正常组织。 一旦T细胞攻击正常组织，就会引发自体免疫性疾病，比如克罗恩病、狼疮或类风湿性关节炎。 一种检查点用来阻止T细胞成倍增长，另一种检查点用来削弱它们的力量，缩短它们的生命周期。 溶瘤疗法：与癌症疫苗相似，溶瘤疗法是只去掉病毒表面附上了可识别肿瘤细胞的特殊蛋白，帮助人体识别肿瘤细胞。 并且通过病毒上装有的特定表达几天，在杀死肿瘤细胞的同时也可以激活免疫细胞一起攻击肿瘤细胞。
自噬是一种重要的细胞降解途径，它通过回收细胞器和蛋白质来维持细胞的“适应性”。 因此，相对于 CAR-T 细胞，同种异体 NK 细胞是不需要其他基因修饰的潜在治疗剂。 因此，NK 细胞的新生物学特性使它们成为基于基因修饰免疫细胞的免疫疗法的更具吸引力的来源。 卡拉停止了注射，但是这几个月的治疗令他的癌症从四期变成了二期，也就是说可以手术治疗了。 今年春天，他通过手术切除了三分之一的右肺，并且发现癌细胞完全消失了。
癌症免疫疗法: 癌症晚期為什麼棘手？
Caspase-9是细胞凋亡信号通路的启动酶，激活后会产生信号级联反应，包括最终导致细胞凋亡的Caspase-3的活化。 Caspase-9可以被小分子化合物CID诱导二聚化，从而启动CAR-T细胞的凋亡通路。 除了部分白血病和部分恶性淋巴瘤外，免疫治疗基本适用于所有的癌症，包括晚期癌症和其他难以治疗的癌症。 即使是手术、化疗、放疗难以治疗的转移复发癌，通过免疫治疗，也有可能达到癌症病灶缩小，抑制癌症的发展，甚至使癌细胞完全消失的效果。 对于一般疾病的临床治疗方法，首先考虑安全性，然后考虑疗效、费用等。 手术、化疗和放疗是众所周知的癌症3大标准疗法，免疫治疗则被称为癌症的“第四种疗法”。
- 然而，将ICB的受益扩大到更多的癌症患者需要深入了解耐药和毒副作用的机制。
- 并且通过病毒上装有的特定表达几天，在杀死肿瘤细胞的同时也可以激活免疫细胞一起攻击肿瘤细胞。
- 相反，临床数据表明，免疫相关副作用比肿瘤客观缓解率（ORR）更高，就像使用非特异性T细胞生长因子IL-2的结果一样（表1）。
- 根据信达生物公开资料，IBI363是将突变IL-2细胞因子与抗PD-1抗体融合，它的作用机制为将IL-2通路刺激与PD-1免疫检查点阻断相结合，从而治疗恶性肿瘤。
- 此外，通过这些免疫细胞的相互作用会产生各种细胞因子、生长因子和趋化因子。
- 与基线测量相比，在该患者的细胞中丰富的白细胞介素-6（IL-6）在ICB治疗后在肿瘤内也检测到更高的水平。
其它的治疗策略集中于增加TILs的密度，以增强对ICB的应答。 细胞因子如IL-2和IL-12先前被引入以增强肿瘤内淋巴细胞浸润和抗肿瘤免疫；然而，它们也同时产生严重的毒副作用（Panelli et al., 2004; Sangro et al., 2004）。 这些并发症激发了研究者们努力重新设计用于治疗目的的下一代细胞因子，目前正在进行试验，并已在临床前研究中与ICB联合使用展示出了有益的效果（Klein et al., 2017; Sun et al., 2019）。
癌症免疫疗法: 目前肿瘤免疫治疗的分类和作用机制
预定义个性化抗原疫苗可以用最佳计算方法确定最特异性肿瘤诱变剂，以减少为每位患者生产个性化疫苗所需的资源量，避免异质肿瘤的免疫逃逸，并且建立有效的抗肿瘤CD8+ T细胞免疫。 癌症免疫治疗领域的范式转换及成功转化的治疗策略，已使治疗选择有限的癌症患者获得长期生存。 然而，由于对ICB的原发性或获得性耐药以及相关的毒副作用，从这些治疗中获得临床益处的患者数量仍然有限。 为筛选能从ICB治疗中获益的患者，研究者们已做出大量努力来开发诊断方法及增强疗效和消除毒副作用的治疗策略。 然而，将ICB的受益扩大到更多的癌症患者需要深入了解耐药和毒副作用的机制。 癌症免疫疗法 宿主内在因子在ICB响应中的作用，包括肿瘤遗传和肿瘤微环境的免疫和非免疫组分，已经被广泛研究并且目前仍在积极研究中。
- 科学家们还发现：受力的细胞能够在其周围环境里（暨肿瘤微环境，microenvironment）产生变化，从而阻碍T-细胞入侵肿瘤。
- 单克隆抗体治疗是应用实验室制成的抗体靶向作用于癌细胞表面的特殊蛋白。
- 此外，被 NK 细胞杀死的癌细胞可以将癌抗原传递给 DC，触发它们成熟并呈递抗原。
总体而言，人淋巴组织中CD5 DC的增加与效应T细胞质量的标志物以及患者总生存期一致。 非特异的天然免疫机制（如吞噬细胞，天然杀伤细胞等）和特异的获得性免疫机制（如CD4+T细胞，CD8+T细胞）都参与这个肿瘤细胞的清除过程。 如果一些变异的肿瘤细胞逃过了免疫编辑的“清除”作用而存活下来，它们与免疫系统的关系就进入了第二种状态，即“平衡”状态。 癌症疫苗的研究经历了许多失败，当前CAR-T以及双特异性T细胞结合剂等产品的成功在一定程度上验证了癌症疫苗原理的可行性。 然而如何优化cCD1交叉呈递以及通过何种方式测量疫苗接种患者体内交叉引发的肿瘤反应性T细胞是有待解决的问题。 不幸的是，发生过irAEs的患者未来对免疫治疗的选择非常受限，这最终会影响他们的预后。
癌症免疫疗法: 经修饰的 T 细胞
但需要研究者们站在巨人的肩膀之上，运用前人的研究成果合理开发有效安全的癌症疫苗，将免疫治疗和肿瘤治疗推入新的时代。 基于研究者们对ICB的各种耐药机制越来越了解，已经开发了多种治疗策略来克服耐药性并促进患者对ICB的应答。 研究人员发现 MSA-oIL-2 处理的 o9R Pmel T 细胞在该模型中具有更好的抗肿瘤效果 (Fig. 5b-5c)。
目前已提出的一些潜在机制有助于解释一些患者在免疫检查点抑制剂治疗中遭受到的毒副作用。 这些可能的毒副作用机制并不相互排斥，不同的免疫相关毒副作用可能存在不同的机制。 机体自身免疫反应T细胞和B细胞被认为是这些毒副作用发生过程中的关键因素。 这些T细胞在肿瘤区域被专业的APCs激活，并对肿瘤特异性抗原产生应答; 然而，它们可能凑巧对在正常组织表达的类似肿瘤特异性抗原的多肽产生反应。
癌症免疫疗法: 癌症晚期可以治癒嗎？！一篇弄懂癌症免疫治療
CIK细胞由于来源于患者或健康人的外周血，培养扩增相对容易，目前已经进行了大量临床实验治疗多种肿瘤，如肾癌何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤白血病以及肝癌等。 与LAK细胞相比，CIK细胞增殖速度更快，杀瘤活性更高，杀瘤谱更广，且对多重耐药肿瘤细胞同样敏感，对正常骨髓造血前体细胞毒性小，能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡等特点，广泛用于肿瘤的辅助治疗。 此外，TCGA数据库分析确定了血液中独特的微生物特征，其可用于区分健康者和癌症患者（Poore et al., 2020）。 这些发现带来了新的机遇，表明循环微生物群可作为肿瘤微创生物标志物。
抗PD治疗的作用机制可能是多方面的，包括恢复已经功能失调的T细胞功能，以及防止新来的效应T细胞在肿瘤微环境中失去功能。 在PD途径阻断后这些重新激活的T细胞，加上新抵达的、受到保护免受PD途径抑制的免疫细胞，很可能同时表现为针对肿瘤细胞的效应细胞，实现肿瘤微环境中免疫应答的重置修复。 免疫正常化的概念特别强调了这一重要性：鉴别出在肿瘤进展期间产生的特定免疫应答缺陷或功能障碍，从而开发出特异性校正这些缺陷以恢复天然抗肿瘤免疫能力的策略。 尽管免疫正常化策略的最终结果可能导致免疫应答升高，但应在有限范围内瞬时波动，并且理论上不应对正常器官/组织造成永久性损伤。
癌症免疫疗法: 疫苗
这篇综述总结了过去十年有关免疫检查点抑制剂（ICB）疗效和耐药性的研究进展，描述了不同的免疫检查点和ICB策略，并讨论了在产生ICB耐药的过程中各种宿主内在和外在因素可能发挥的作用，也提供了对ICB毒副作用潜在决定因素的见解。 最后，探索了日益增长的诊断和治疗策略，以加强对ICB的应答及消除毒副作用。 A自体NK细胞移植：细胞因子IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21在体外可刺激患者血液中的NK细胞，促进体内NK细胞的增殖和活化。
癌症免疫疗法: 免疫檢查點抑制劑：讓腫瘤內的殺手 T 細胞不再失能
2021年，国家医保局更是给众多肿瘤患者带来劲爆消息，4款国产PD-1均有部分适应症进了医保。 与肿瘤相关的免疫检查点分子主要有：PD1、CTLA4、Tim3和LAG3，目前研究较多的为PD1、CTLA4。 作为分子靶向治疗的核心环节的靶向治疗抗体,经历了鼠源性单克隆抗体、嵌合型单抗、人源化抗体及全人源抗体等阶段,已成为临床研究的热点及肿瘤临床治疗的重要手段。 研究团队发现在PDAC细胞中，MHC-1分子通过自噬相关受体NBR1的自噬依赖性机制，被溶酶体选择性靶向并降解。
癌症免疫疗法: | 免疫疗法（上）：如何唤醒免疫系统追杀癌症？
通过基因工程修饰，CAR可以结合肿瘤特异性抗原表达在NK细胞表面。 输血后，可以特异性识别带有特定抗原的肿瘤细胞，引发免疫反应，达到清除肿瘤细胞的目的。 放射疗法可能会破坏肿瘤组织中存在的有价值的肿瘤特异性T细胞，在开始放射治疗时选择没有肿瘤渗入的T细胞的那些肿瘤中进行局部放疗会更安全（TIME分类I和IV）。 类似地，一些化学治疗药物也可能损害肿瘤微环境中效应T细胞的功能，这可能导致联合治疗的效果低于加和作用。 在这种情况下，分先后顺序治疗而不是联合治疗可能是更好的方法，因为免疫疗法治疗可以促进肿瘤特异性T细胞增殖，同时又给予靶向细胞分裂关键过程的细胞毒性剂，并非良方。
同样地，放射也可以通过丰富抗原肽来增强肿瘤的抗原性 （Reits et al., 2006）。 大量证据表明，B7-H1 / PD-1是一种主要的反受体相互作用，可导致临床前和临床环境中免疫反应的抑制（Chen和Han，2015，Ribas和Wolchok，2018，Zou等，2016）。 虽然B7-H1或PD-1也可以与其他蛋白质（B7-H1/B7-1，PD-1/PD-L2）相互作用，但这些相互作用在人体中的生物学意义尚不完全清楚。 虽然T细胞是抑制的主要目标，如大多数研究所示，PD途径也可能损害树突状细胞（Yao等，2009）、巨噬细胞（Yao等，2009）和NK细胞（Benson等，2010，Huang等，2015，Vari等，2018）的功能。 PD-1介导的抑制机制似乎是复杂的，包括细胞凋亡，抑制性细胞因子的诱导、失能、耗竭和Treg诱导（Chen和Han，2015，Zou和Chen，2008，Zou等，2016）。 同样明显的是，B7-H1也可以作为一种受体，将抗细胞凋亡信号传递给各种类型的细胞——这可能是肿瘤细胞抵抗T细胞介导细胞裂解的原因（Azuma等，2008，Chin等，2018）。
过继性免疫细胞疗法可分为工程 T 细胞受体 治疗、嵌合抗原受体 T 细胞治疗、自然杀伤细胞（NK）治疗和肿瘤浸润淋巴细胞 治疗。 本文研究是2015年研究人员所进行的平台试验研究的最新成果，该试验旨在研究胰腺癌患者在手术前（新辅助治疗）和手术后（辅助治疗）进行免疫治疗的疗效。 这一平台试验能促使研究人员利用试验所产生的数据来在相同临床试验中推动治疗胰腺癌免疫疗法的开发。 该项研究中指出， P4靶向肽可重新启动EBV阳性鼻咽癌细胞中潜伏的EB病毒，增加其嗜乳脂蛋白BTN2A1和BTN3A1，从而增强了可在体外扩增的Vδ2 T细胞介导的细胞毒性。 研究显示过继的Vδ2 T细胞在小鼠体内能有效抑制鼻咽癌肿瘤的生长。 目前大分子药物在肿瘤免疫疗法中占据了主导地位，而一些小分子免疫药物由于前景可观也取得了一定进展。
癌症免疫疗法: 细胞因子疗法
在免疫正常化疗法期间这种“受控的”免疫应答升高可能是由于在正常反馈调节下的免疫应答。 虽然在某些情况下，接受抗PD治疗的患者也会出现严重的免疫相关副作用，但这些患者可能属于易感人群或处于炎症或自体免疫性疾病的“亚临床”状态，抗PD治疗成为“压垮骆驼的最后一根稻草”。 CD5是一种在常规T细胞和一些B细胞表面表达的跨膜糖蛋白，最近被确认为小鼠和人类树突状细胞亚群的标志物。 CD5在发育过程中起到微调T细胞受体信号传导及其在外周的效应器功能的作用。 然而， CD5对树突状细胞的生理作用以及这种CD5 癌症免疫疗法 DC对肿瘤免疫的影响尚不清楚。
癌症免疫疗法: 肿瘤免疫治疗
此外，在黑色素瘤的动物模型中，过继转移 orthoIL-2Rβ Pmel-1 改造的 T 细胞和注射 orthoIL-2 突变体的小鼠肿瘤生长速度更慢，生存情况也得到了改善 (Fig. 3c-d)。 这些结果证实了 orthoIL-2/IL-2 Rβ 具有良好的治疗作用。 在该模型中，注射野生型 IL-2 和 orthoIL-2 突变体后，IFNγ+ 癌症免疫疗法 T 细胞均会增多，细胞杀伤力增强。 但是野生型 IL-2 会上调具有抑制免疫杀伤作用的 PD-1 和 TIM-3 的表达，orthoIL-2 突变体则不会，这说明 orthoIL-2 突变体不抑制免疫杀伤作用 (Fig. 3a-3b)。 最后就是肿瘤免疫治疗，由于其副作用小、治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。 尽管早前BMS和Nektar偏向性IL-2药物NKTR-214的临床接连失败为IL2药物的开发蒙上了一次阴影，但IL-2靶点依然再度引起大家关注，相关开发如火如荼。
癌症免疫疗法: 分子靶向治疗
输入高剂量 IL-2 会造成严重的毒性，比如毛细血管渗漏综合征，这可能是由血管内皮细胞驱动的。 临床结果表明，ACT 疗法在血液瘤已经表现出优秀的成绩；但实体瘤异质性大，很少只表达一种肿瘤特异性抗原，并且瘤内免疫抑制检查点的信号的限制，ACT 疗法在实体瘤治疗中的使用还是有很大局限。 肿瘤免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂（ICB）、过继性细胞转移疗法（ACT）、肿瘤特异性疫苗、小分子免疫药物等。 日本免疫治疗与传统癌症治疗方法不同，靶向的是癌症患者自身的免疫细胞，而免疫治疗有效的提高了免疫系统识别、瞄准和清除癌细胞的能力。 癌症免疫疗法 因此，理论上来说，日本癌症免疫治疗适用于几乎所有类型的恶性实体瘤，无论癌细胞存在在机体的何处，免疫疗法都有消灭它的可能。